药物管线五维分析框架

阿斯利康审查了五年时间内的百余个药物研发项目，从五个维度总结了经验教训，来提高药物研发的生产力[1]。本文对其进行解读，包括五维分析框架的结论和漏斗分析的方法。

1：五维分析框架

五维分析框架即正确的靶点、组织器官、安全性、病人、商业潜力。下面结合具体的项目经验，来逐一解读这五个维度。

1.1：正确的靶点

选择正确的靶点意味着对于生物学和疾病的有深入的了解。

从左侧图表可以看出，显示了项目失败的主要原因，其中缺乏疗效(Efficacy)是临床试验中项目失败最关键的问题。

中间图表，对于因为缺乏疗效而终止的项目进行了分析，总结了如图所示的四种原因：1. 提议的作用机制在药理学上不会为所测试的患者群体带来有效的治疗效果；2. 化合物的性质限制了剂量或化合物无法在相关靶组织中暴露；3. 没有根据对该疾病的科学理解选择最佳患者群体；4. 在缺乏足够可靠的数据的情况下，项目仍不慎进入下一阶段。

右侧图表表明，靶点在人类疾病中具有生物学作用，是项目成功的关键预测指标。例如，在候选药物提名之前，能证明靶标与疾病的遗传联系的项目中，有73%的仍在进行或成功完成了临床II期试验，对于没有任何遗传验证证据的项目，其中的57%都失败了； 对于处于临床试验IIa期的项目，如果具有功效生物标志物证据，有82%仍在进行IIa期或成功进入下一阶段，而没有这种生物标志物证据的项目，仍在进行或成功完成的不到30%。

以CRTH2拮抗剂AZD1981治疗哮喘的项目为例，从临床前候选药物筛选到临床II期，该项目对靶标生物学作用的理解并未得到提升，基础生物学知识不足，靶点与疾病生物学的联系也难以令人信服。尽管如此，项目仍在大型临床IIb期试验中继续进行，耗费了大量的时间和金钱，项目最终仍然失败。如果能早点实现正确的靶点分析，该项目可能会在最初的临床IIa期试验后关闭，及时止损。

1.2：正确的组织器官

在药物研发过程中，除了选择正确的药物靶点外，选择正确的靶向组织器官尤为重要。这需要通过药代动力学/药效学（PK/PD）建模，在临床前和临床模型中，证实候选药物在靶器官内能获得足够的暴露和药理活性，从而提高研发成功的几率。

具体而言，有三大关键因素需要考虑：药物在作用部位的暴露水平，药物与靶标的结合率，以及靶器官内药理活性的表现。

当药物作用靶标与血液被屏障（如血脑屏障）隔离时，PK/PD建模便面临巨大挑战。例如Morgan等人研究中的多巴胺D3受体激动剂PF-592379和阿斯利康的AZD8529案例。在这种情况下，采用成像技术，尤其是正电子发射断层扫描（PET），可有效了解血液暴露、脑受体占有率和疗效之间的关联性，对中枢神经系统活性药物的研发具有重要意义。当能够在大脑和血液中评估相同的药理活性生物标志物时，可增加血液暴露与药理学靶标之间关系的可信度。最近，已经为中枢神经系统（CNS）靶标开发了有效的PK/PD关系模型，使得复杂的受体动力学得以理解，并可应用于临床实践。

1.3：正确的安全性

药物安全性问题是导致项目中止的最主要原因。在临床前研究和I期试验中，超过50%的失败是由于与拟议的主要适应症不相容的安全问题所引起的，同时安全性问题也是导致30%的II期项目失败的因素。

药物的安全性并无“绝对”的标准：例如在治疗白血病的药物中，导致不孕不育的副作用被认为是可接受的安全性特征，但在治疗普通感冒的药物中则被视为不可接受。

并非所有的安全信号都能被预测到，有些安全问题只有在药物进入临床前、临床试验后期或者上市后阶段才会显现出来。

对安全故障的分析表明，故障原因主要可归纳为两大类：1. 未能检测到安全信号；2. 未能正确评估安全信号所带来的风险。

在临床前筛查阶段（如体外、体内或计算机模拟），约40%的安全故障是由于未能检测到安全信号所导致。这些失败突显了临床前安全性筛查的局限性，以及继续研发新方法以识别安全风险的必要性。

大部分临床前安全性失败的项目，可归因于特定的器官毒性，如上面图片a所示。心血管毒性是这种中止的最常见原因（占17%），其次是肝毒性（占14%）、肾毒性（占8%）和中枢神经系统（CNS）毒性（占7%）。

在临床前试验阶段，75%的安全性失败项目与药物分子本身有关，即由于化合物的“脱靶”或其他性质，而非其在主要药理学靶标上的作用。脱靶问题可以通过反向找靶等计算模型来缓解。

在临床阶段，与靶蛋白相关的安全失败项目比例显著上升，占安全相关项目中止的近一半。这类失败通常是由于有效剂量大于安全剂量所导致，意味着在实现患者利益的同时必须承担一定的安全风险。

1.4：正确的患者

正确的患者意味着，根据对该疾病的科学理解选择最佳患者群体，进行药物试验。

以阿尔茨海默病为例，通过利用一系列成像技术（例如调整海马体积）和生化生物标志物（如脑脊液中tau蛋白和淀粉样蛋白β的水平变化），模型能够识别出处于疾病不同阶段的患者。除此之外，载脂蛋白E4（APOE4）的突变与患有散发性阿尔茨海默病的风险增加密切相关。这些发现使得药物研发过程中能够运用生物标志物来识别和分层阿尔茨海默病患者。近期，巴匹单抗（一种针对淀粉样蛋白β的单克隆抗体）的III期试验失败，凸显了这类生物标志物的重要性。针对接受淀粉样蛋白PET扫描的患者的回顾性分析显示，至少有三分之一的APOE4非携带者的淀粉样蛋白阳性低于预定阈值。

1.5：正确的商业潜力

正确评估商业潜力有助于确保科研机遇与商业洞察能力和地位保持一致，并描绘项目最终能够交付具体医学差异化和商业可行性的产品的可能性。

药物的医学差异化涉及诸多关键因素，包括基于尚未满足的医疗需求的市场机遇、患者群体的规模和地理分布、拟定的竞争地位、报销环境、达到特定决策节点的成本、为差异化且可报销的药物提供监管文件的成本等。对这些因素的评估需要企业商业和科研团队之间的清晰沟通，并始终以科学认知和医疗需求为基础。

对现有和未来护理标准的了解决定了新药在正确患者群体中预测疗效和安全性方面所需的要素。

对于众多早期项目来说，对正确的商业潜力这一维度的信心较低，可能是因为这些项目与其他正在研发的药物相比缺乏竞争力，或者是因为它们在明确尚未满足的医疗需求方面没有明显划分。在这些情况下，项目容易失败。

2：漏斗分析

上图展示了阿斯利康与制药行业基准PBF（药物研发基准论坛，请参阅KMR集团网站）在各个阶段的成功率。成功率是指在当前阶段完成并进入下一开发阶段的项目所占的比例。

数据分析发现，阿斯利康在临床前阶段的成功率与行业基准相当（66% vs 63%），在第一阶段的成功率则更高（59% vs 48%），但在第二阶段的成功率却明显较低（15% vs 29%）。此外，第三阶段的成功率也低于行业整体（60%对67%）。因此，阿斯利康允许更多的项目进入后期开发阶段，但随后却失败了。总的来看，阿斯利康在2005-2010年期间将候选药物推向市场的成功率明显低于行业中位数（2%对6%）。

通过漏斗分析，我们可以发现整个流程中的瓶颈，即从临床二期到临床三期的过程，无论是成功率还是相对制药行业基准的成功率都大幅降低。找到瓶颈之后，阿斯利康便对项目在各个阶段失败的原因进行了统计，如上图b所示。失败原因分为四类：药效、PK/PD、安全性、策略，这与之前分析的五维分析框架相一致。通过漏斗分析，找到具体的失败原因并采取相应的改进措施。

安全性问题是导致失败的最重要原因，占所有项目关闭的一半以上。这些失败大多发生在临床试验之前，主要是由于监管要求的良好实验室操作规范（GLP）。鉴于GLP导致如此多的失败项目，笔者在此推荐一份有关指南，何时使用GLP或非GLP毒理学研究，希望对大家有帮助。

行文至此，阿斯利康药物管线的经验教训分享完毕，下文将围绕漏斗分析详细展开，感兴趣的小伙伴可以继续，包括漏斗分析是什么，如何做漏斗分析。

2.1：当药物管线遇上漏斗分析

在药物或材料研发系统中，我们可以利用计算方法，在庞大的分子空间内筛选出最适合的K个分子。为了在效果和效率之间取得平衡，我们需要将计算过程分解成多个阶段，就像漏斗一样进行过滤和筛选。

实际上，这与工业推荐系统（如淘宝的商品推荐系统、字节的短视频推荐系统等）有许多相似之处，都是从海量物品空间中筛选出最合适的K个物品。我们可以借鉴工业推荐系统的成功经验，不断迭代和完善药物或材料研发系统。

值得注意的是，成熟的工业推荐系统往往是在数据和模型的飞轮中不断迭代优化的结果。那么，如何指导优化的方向呢？除了在线AB测试外，离线的漏斗分析也是一种简单而强大的工具，能清晰地展示系统各阶段的效率和瓶颈，从而指导我们做出最大ROI的改进。

本文以计算药物研发为例，探讨如何运用漏斗分析评估和改进药物研发各阶段的效率。

🎖️通过漏斗分析对过去成功或失败的药物进行重新发现和复盘分析，目的是优化药物研发流程并发掘药物研发过程中的潜在价值，为未来药物研发提供更高效、低风险的解决方案。

在数据-模型闭环的基础上，我们可以进一步构建数据-模型-产品-用户的飞轮循环，以实现药物研发领域的快速发展。

接下来，我们将围绕漏斗分析的几个问题展开讨论：什么是漏斗分析、如何进行漏斗分析、为什么要使用漏斗分析、漏斗分析面临的机会与挑战。

2.2：漏斗是什么

2.3：漏斗分析怎么做

参考文献

1. Lessons learned from the fate of AstraZeneca’s drug pipeline: a five-dimensional framework
2. 反向找靶
3. 淘宝搜索中的漏斗分析
4. 重排序